Сарі 34 роки. Вона намагалася завагітніти чотири роки і останні два провела на лікуванні ЕКЗ. Перенесення обох ембріонів не вдалось.

Два ембріони вже пройшли суворе передімплантаційне генетичне тестування. Аналіз каріотипу показав абсолютно нормальні хромосоми. Ультразвуковий моніторинг навколо овуляції показав, що її ендометрій досяг очікуваної товщини 9 мм. Її рівні естрадіолу та прогестерону також залишалися в межах звичайних норм. Звичайні репродуктивні оцінки не виявили очевидних аномалій, а гістероскопія не виявила поліпів чи спайок.

Потім її репродуктолог запропонував провести тест на ген метаболізму фолієвої кислоти.

У звіті було написано: MTHFR c.677C>T: генотип TT; c.1298A>C: генотип AC.

Сара не могла зрозуміти букви та цифри. Її лікар пояснив, що така закономірність може означати, що її метаболічний шлях фолієвої кислоти працює лише на 30% від нормальної ефективності. Протягом багатьох років вона приймала стандартні 0,4 мг звичайної фолієвої кислоти щодня.

Озираючись назад, проблема могла ховатися на молекулярному рівні, який вона ніколи не думала перевіряти.

Дослідження 2016 року, опубліковане в *Human Genetics*, пропонує часткове пояснення.Чому хромосомно нормальний ембріон все ще може втратити здатність до імплантації?

Дослідницька група зосередилася на двох поширених поліморфізмах у **гені MTHFR**. Вони набрали 138 пацієнтів, які проходили допоміжну репродуктивну терапію, і 161 фертильного контрольного суб’єкта. Зразки включали людей європейського походження, а також осіб північноафриканського та південно-східного походження. Ця широка етнічна суміш дала дані міцнішу основу.

Висновки вказали в чіткому напрямку.

Материнський генотип MTHFR c.1298A>C суттєво вплинув на ймовірність вагітності. Генотипи MTHFR обох батьків можуть безпосередньо впливати на формування анеуплоїдних ембріонів.

Серед пацієнтів із зниженою фертильністю дослідники також виявили незвичайну закономірність. У пацієнтів з невдачею імплантації ембріона або викиднем в анамнезі поліморфізм MTHFR c.677C>T продемонстрував значне відхилення від рівноваги Харді-Вайнберга. У популяційній генетиці таке відхилення часто свідчить про те, що певні генотипи формуються певною формою тиску біологічного відбору в певній групі.

Більш важливе відкриття стосувалося самої імплантації.

Алель 677T мав значний вплив на потенціал імплантації хромосомно нормальних ембріонів. Це відкриття заповнило прогалину, яку клініцисти спостерігали давно.

Ембріон може мати потрібну кількість хромосом. Проте в той момент, коли він контактує з ендометрієм, він може втратити біологічну активність, необхідну для продовження розвитку.

Як знижена активність ферменту викликає мікроскопічну ланцюгову реакцію

Ген MTHFR надає інструкції для створення метилентетрагідрофолатредуктази. Цей фермент знаходиться в центрі метаболічного шляху фолієвої кислоти.

Після потрапляння фолієвої кислоти в організм її не можна використовувати безпосередньо. Він повинен пройти ряд складних етапів перетворення. Фермент MTHFR стоїть на останньому і найважливішому етапі.

При поліморфних мутаціях ефективність цього кроку може різко впасти. У людей з генотипом c.677C>T TT активність ферменту MTHFR може становити лише близько 30% від нормального рівня. Якщо також присутня мутація c.1298A>C, втрата активності ферменту може стати ще більш вираженою.

Подумайте про фабричну конвеєрну лінію, найважливіша машина якої працює надто повільно. Сировина накопичується вище за течією, тоді як готова продукція, необхідна нижче, залишається дефіцитом.

Розвиток ембріона — мікроскопічний проект, що потребує великих ресурсів. Для швидкого поділу клітин потрібна велика кількість пуринів і піримідинів для побудови нової ДНК. Контроль експресії генів залежить від метильних груп для метилювання ДНК. Ці процеси значною мірою залежать від кінцевого продукту, який утворюється завдяки активності MTHFR: 5-метилтетрагідрофолату.

Коли постачання готового продукту недостатнє, починають проявлятися недоліки на мікроскопічному рівні. Хромосоми частіше розділяються неправильно, що призводить до анеуплоїдних ембріонів. Навіть якщо число хромосом є нормальним, аномальне метилювання все одно може позбавити ембріон нормальної фізіологічної активності.

Транспозони схожі на неприборканих коней у геномі. За звичайних умов метилювання тримає їх під контролем. Коли метильних груп мало, вузди послаблюються. Геномна стабільність починає руйнуватися.

Епігенетичні зміни тихі. Вони не змінюють послідовність ДНК, але можуть вимикати ключові гени розвитку. Як тільки ембріон втрачає активність, він не може створити стабільний зв’язок з ендометрієм.

Де технічний шлях до обходу метаболічного вузького місця?

Традиційні добавки стикаються з фізичним вузьким місцем. Звичайна фолієва кислота повністю залежить від перетворення ферменту MTHFR. Коли поліморфізм генів порушує активність ферментів, просте збільшення споживання фолієвої кислоти не вирішує основної проблеми.

Це як велика пробка на головній дорозі. Відправка більшої кількості автомобілів на ту саму дорогу лише погіршує затори.

У крові може накопичуватися велика кількість неметаболізованої фолієвої кислоти. Ці молекули можуть займати рецептори фолієвої кислоти на поверхні клітини, що ускладнює поглинання та використання невеликої кількості активного фолієвої кислоти.

Саме тому безпосереднє надання готової форми стало новим напрямком у клінічному харчуванні.

Безпосередній прийом добавки 5-метилтетрагідрофолату може повністю обійти етап перетворення MTHFR. Метильні групи та матеріали для синтезу ДНК, необхідні для ембріонального розвитку, можуть бути надіслані вчасно. Вибір правильної добавки готової форми вимагає звернення уваги на кілька технічних факторів.

Стереохімічна конфігурація є однією з ключових детермінант активності. Природною формою є конфігурація 6S 5-метилтетрагідрофолату. Хімічний синтез може легко виробляти біологічно неактивні домішки конфігурації 6R. Тому технологія високочистої екстракції 6S є основним стандартом скринінгу.

Не менш важлива стабільність. Вільний 5-метилтетрагідрофолат дуже схильний до окислення та деградації. Щоб залишатися активним при кімнатній температурі, він повинен зв’язуватися з певними солями. Кристалізація кальцієвої солі наразі є стабільним рішенням, яке підтверджено тривалим клінічним використанням.

Magnafolate є одним із варіантів, який відповідає цим критеріям. Будучи 6S-5-метилтетрагідрофолатом кальцію, активним фолатом, він відповідає природній активній формі, що міститься в організмі людини з точки зору просторової конфігурації. Цю сировину не потрібно перетворювати генно-залежними метаболічними ферментами. Він може долати кишковий бар’єр безпосередньо в кров і брати участь у мікроскопічній роботі поділу клітин і метилювання ДНК.

Знову відкривається метаболічний канал на клітинному рівні.

Пізніше Сара перейшла на добавку, що містить активну фолієву кислоту. У її третьому циклі ЕКЗ морфологічний ступінь ембріона був таким же, як і раніше.

Цього разу ембріон міцно імплантувався.

Новий погляд на рутинний скринінг у допоміжній репродукції

Дослідження *Human Genetics* встановило чіткий зв'язок між поліморфізмом генів і життєздатністю ембріона. Тестування гена MTHFR показало велику клінічну цінність у допоміжній репродуктивній технології.

Це не просто зчитування одного генного локусу. Це корисний інструмент для виявлення пацієнтів із підвищеним ризиком невдачі імплантації. Під час циклів ЕКЗ коригування стратегій втручання в харчування на основі генетичного тестування може допомогти вибрати та культивувати ембріони з більшою біологічною активністю.

Перехід від фолієвої кислоти до активного фолату є, по суті, технічною адаптацією до генетичного поліморфізму людини. Прийняття клінічних рішень у репродуктивній медицині переходить глибше на молекулярний рівень.

Медичний прогрес часто починається з чіткого бачення невеликих відмінностей — і знання, коли втручатися.

Список літератури

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L та ін. Поліморфізм гена MTHFR впливає на життєздатність ембріона та частоту анеуплоїдії [J]. *Генетика людини*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Ян Б., Лю Ю., Лі Й. та ін. Географічне поширення поліморфізмів генів MTHFR C677T, A1298C і MTRR A66G у Китаї: знахідки 15357 дорослих осіб національності хань [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi та ін. Біологічні характеристики та застосування фолату та 5-метилтетрагідрофолату. *Китайські харчові добавки*, 2022, випуск 2.

Повідомлення про ризики

Магнафолат^®постачається лише як 6S-5-метилтетрагідрофолат кальцієвої активної фолатної сировини. Він не надає порад щодо діагностики чи лікування безпосередньо споживачам. Будь-яке рішення щодо додавання фолієвої кислоти має прийматися під керівництвом кваліфікованого лікаря або дієтолога. Персонаж цієї статті є вигаданим випадком, створеним лише для того, щоб допомогти читачам зрозуміти науковий механізм. Клінічні деталі в історії знаходяться в межах стандартних діапазонів. Будь-яке причинно-наслідкове тлумачення в цій статті суворо обмежується висновками, підтвердженими цитованою літературою, і не є обіцянкою ефективності продукту.