Сяо Чжоу намагався завагітніти протягом трьох років, маючи купу звітів про аналізи своєї дружини.

Дружині зробили гормональні аналізи, овуляцію і навіть гістеросальпінгограму — все в нормі.

Проблема була в ньому.

Його звичайний аналіз сперми не показав серйозних відхилень. Швидкий огляд лікаря відзначив «середню якість» і порадив скорегувати спосіб життя: приймати фолієву кислоту, кинути палити, зменшити споживання алкоголю та регулярно займатися спортом.

Сяо Чжоу суворо дотримувався поради. Він тримав фолієву кислоту біля свого ліжка і безперебійно приймав одну таблетку щодня протягом шести місяців.

Повторний тест через шість місяців залишив його приголомшеним.

Звіт показав, що концентрація сперми залишилася майже такою ж, як і шість місяців тому.

Він був збентежений: "Я прийняв його точно так, як було вказано - чому без змін? Моє споживання фолієвої кислоти було марним?"

Пізніше в репродуктивному центрі лікар призначив додаткове дослідження на ген MTHFR. Результат все прояснив: С677Т, генотип ТТ.

Це варіант гена метаболізму фолієвої кислоти з надзвичайно низькою метаболічною здатністю. Понад шість місяців він регулярно приймав синтетичну фолієву кислоту, але його організм не міг її ефективно перетворювати.

Випадок Сяо Чжоу не унікальний.

Дослідження показують, що 78% китайського населення є носіями варіацій гена метаболізму фолатів.

Дослідження за участю 1400 учасників розкриває правду

У 2017 році дослідження, опубліковане в Journal of Assisted Reproduction and Genetics (JARG), виявило основний механізм.

Фолієва кислота (вітамін В9) має вирішальне значення для сперми, але має ключову передумову.

Фолієва кислота підтримує синтез і відновлення ДНК, бере участь у процесах метилювання. Виробництво сперми передбачає надзвичайно швидкий поділ клітин з інтенсивною реплікацією ДНК. Кожен відділ сперматогонію покладається на фолат як донор метилу для забезпечення стабільної структури ДНК.

Дефіцит фолієвої кислоти знижує концентрацію сперматозоїдів, порушує рухливість, збільшує аномальну кількість сперматозоїдів через підвищену фрагментацію ДНК, знижує рівень зачаття та підвищує ризик викидня.

Порада для чоловіків, які намагаються завагітніти, приймати фолієву кислоту є справедливою, але проблема полягає в відмінностях між типами фолієвої кислоти.

Нормальний SDF, приховані аномалії в SDI

Дослідження JARG 2017 року розглядало конкретне питання: чи впливає мутація гена MTHFR C677T на структуру ДНК сперми?

Дослідники проаналізували понад 1400 безплідних пацієнтів, згрупувавши їх за генотипом MTHFR: нормальний (дикий тип), CT гетерозиготний і TT гомозиготний. За допомогою проточної цитометрії вони виміряли SDF (фрагментацію ДНК сперми) для розриву ДНК і SDI (цілісність ДНК сперми) для ущільнення упаковки ДНК.

Початкові результати SDF не показали істотних відмінностей між носіями CT/TT та контрольною групою.

Всупереч очікуванням (що мутації збільшують пошкодження ДНК), у носіїв мутації рівень руйнування ДНК сперми не був вищим, ніж у звичайних людей.

Результати SDI, однак, розповіли іншу історію.

Носії TT мали значно підвищений SDI (p=0,0006, високо статистично значущий). У носіїв КТ також спостерігався підвищений SDI (p=0,029). Використовуючи 20% обмеження, носії ТТ мали набагато вищий рівень аномального SDI, ніж контрольна група.

Генна мутація послаблює структуру ДНК сперми.

Зламана ДНК проти вільної: ключова різниця

Розрив ДНК сперми безпосередньо пошкоджує цілісність генетичного матеріалу, порушуючи розвиток ембріона, навіть якщо відбувається запліднення.

Підвищений SDI вказує на вільну упаковку ДНК.

Під час дозрівання сперматозоїдів ДНК має бути щільно згорнута та ущільнена протамінами, щоб поміститися в голівку сперматозоїда — цей процес залежить від метилювання.

Для метилювання потрібні донори метилу, які утворюються, коли фермент MTHFR перетворює фолієву кислоту в її активну форму: 5-метилтетрагідрофолат.

- Нормальний MTHFR: висока ефективність ферменту, достатня кількість активного фолату, нормальне метилювання, щільне упакування ДНК, нормальний SDI.

- Мутований MTHFR (особливо TT): різко знижена активність ферменту, недостатня кількість активного фолату, порушення метилювання, пухка структура ДНК, підвищений SDI.

Підвищений SDF означає розірвані ланцюги ДНК із втраченою генетичною інформацією. Підвищений SDI означає неушкоджений генетичний матеріал, але нещільну внутрішню структуру. Під час ембріонального розвитку точна активація генів порушується нещільною ДНК, що спричиняє хаотичну експресію генома.

Те, що упускає ваш звіт про аналіз сперми

Ранні або повторні викидні, як правило, досліджуються у жінок з тестами на рівень гормонів, стан ендометрію, імунітет і хромосоми. Це дослідження підкреслює фактор, який не враховується: чоловічі мутації MTHFR можуть спричинити нещільність структури ДНК сперми, зупиняючи ранній поділ ембріона через помилки експресії генів. Коли жіночі тести в нормі, причина часто криється в чоловіках.

Більшість репродуктивних центрів дотримуються рекомендацій ВООЗ 5-го видання щодо звичайного аналізу сперми, оцінки концентрації, прогресивної моторики та морфології. Нормальні результати лише підтверджують кількість, рухливість і зовнішній вигляд сперми, а не внутрішню стабільність ДНК.

Рутинні тести ігнорують структуру ДНК. Деякі клініки додають SDF для оцінки фрагментації ДНК, що є покращенням. Однак дослідження JARG підтверджує, що носії мутації MTHFR можуть мати нормальний SDF, але ненормальний SDI — прихована проблема, яку не враховують тестування лише SDF.

Три важливі кроки

1. Генетичне тестування

Неефективні добавки Сяо Чжоу виникли через блокування перетворення, а не через недостатнє споживання. Синтетична фолієва кислота вимагає перетворення ферменту MTHFR, яке різко знижується у носіїв мутації (носії ТТ: ефективність <30%). Більшість неметаболізованої фолієвої кислоти ніколи не досягає сперми.

Нормальні рутинні параметри не дорівнюють здоровій ДНК сперми. SDF вимірює поломку; SDI оцінює структурне ущільнення. Носії мутації можуть мати нормальний SDF, але аномальний SDI — ключовий маркер нез’ясованого безпліддя та викидня.

2. Перейдіть на Active Folate

Рішення обходить етап перетворення. Автори дослідження рекомендують: особам з підвищеним SDI слід пройти генотипування MTHFR і розглянути можливість прийому добавок 5-метилтетрагідрофолату.

5-метилтетрагідрофолат (активний фолат) не потребує перетворення MTHFR і діє миттєво, завдяки чому на нього практично не впливає генотип.

Ключові відмінності між синтетичною фолієвою кислотою та активним фолатом:

- Синтетична фолієва кислота: вимагає перетворення ферменту MTHFR; діє після конверсії; накопичується неметаболізована фолієва кислота.

- Активний фолат (5-метилтетрагідрофолат): не потребує перетворення; бере безпосередню участь у метилюванні; мінімальний ризик накопичення; механічно краще для покращення SDI.

Для носіїв мутації (особливо ТТ) вибирайте активний фолат за трьома критеріями:

1. Інгредієнт: 6S-5-метилтетрагідрофолат кальцію (уникайте продуктів, позначених лише як «фолієва кислота»).

2. Дозування: Перевірте мікрограми на таблетку.

3. Сертифікація: віддавайте перевагу продуктам із сертифікацією натуралізованої фолієвої кислоти.

3. Тестування SDI

Після 3–6 місяців прийому добавок повторіть звичайний аналіз плюс тест на SDI. Більшість андрологічних лабораторій пропонують SDI; більші репродуктивні центри також можуть виконувати це.

Заключні примітки

Фолієва кислота життєво важлива для чоловічої фертильності, але для носіїв мутації тип фолієвої кислоти має більше значення, ніж дозування.

Проблеми зі сперматозоїдами, пов’язані з мутаціями, виникають через нещільність структури ДНК, спричинену порушенням метилювання та недостатньою кількістю активної фолієвої кислоти. Нормальний SDF не виключає проблем ДНК; SDI є критично забутим маркером.

Обійдіть вузьке місце MTHFR за допомогою активної фолієвої кислоти, а потім повторно протестуйте SDI, щоб підтвердити відновлене ущільнення ДНК.

Зачаття вимагає спільних зусиль. Після 1+ років звичайних рутинних тестів безрезультатно додайте генотип MTHFR + тест SDI — доступні тести, які можуть виявити першопричину тривалого безпліддя.

Список літератури

[1] Journal of Assisted Reproduction and Genetics, серпень 2017 р. Зв’язок між ізоформою MTHFR-C677T і структурою ДНК сперми (IF=3,1). Групи дослідження: 1405 контрольних, 77 гетерозигот CT, 18 гомозигот ТТ. Носії ТТ мали значно підвищений SDI (p=0,0006); Носії СТ мали підвищений SDI (p=0,029); немає істотних відмінностей SDF між групами. Автори рекомендують генотипування MTHFR для пацієнтів з високим SDI та розглядають можливість прийому добавок 5-MTHF.

[2] Ян Б., Лю Ю., Лі Й. та ін. Географічне поширення поліморфізмів генів MTHFR C677T, A1298C і MTRR A66G у Китаї: дані 15 357 дорослих представників національності хань [J]. PLOS ONE, 2013, 8(3): e57917.

[3] Lian ZL, Liu K, Gu JH та ін. Біологічні характеристики та застосування фолієвої кислоти та 5-метилтетрагідрофолату [J]. Китайські харчові добавки, 2022 (2).