Майклу цього року 58. Протягом багатьох років звіти про його фізичне обстеження показували, що кров’яний тиск і ліпіди були зовсім непоганими. Але за останні півроку він почав відчувати стиснення в грудях після підйому на третій поверх. Кілька хвилин відпочинку полегшили б це. Згодом йому зробили коронароангіографію. Результат: трисудинна хвороба. Потім знову прийшли знайомі цифри: артеріальний тиск 135/85 мм рт.ст., холестерин ЛПНЩ 2,1 ммоль/л, гомоцистеїн 11,5 мкмоль/л. Усе в межах клінічно прийнятного діапазону. Рутинні тести не вказали на один очевидний тригер. Пізніше його лікар додав тест на еритроцити на фолієву кислоту та провів генетичний скринінг. Саме тоді Майкл почав дещо розуміти: його проблема з коронарною артерією могла бути пов’язана з поживною речовиною, яку він завжди вважав «покритою», якщо він приймав її достатньо.

Цей випадок вказує на маркер, яким часто не помічають у рутинній оцінці ризику серцево-судинних захворювань — той, який може мати реальну цінність для прийняття рішень.

▍ Навіть якщо звичайні маркери виглядають нормально, приховані судинні ризики все ще можуть існувати

У 2005 році *Heart and Vessels* опублікував перехресне дослідження в Ширазі, південний Іран.^[1].

Обстежено 251 пацієнта віком до 70 років з ангіографічно підтвердженою ІХС. Вони були згруповані за ступенем ураження коронарних судин: односудинне, двосудинне або трисудинне захворювання. Дослідники зафіксували загальний гомоцистеїн у плазмі, генотип MTHFR C677T і концентрацію 5-метилтетрагідрофолату (5-MTHF) у еритроцитах. Тут важливий один момент. Фоліти в плазмі легко піддаються впливу нещодавньої дієти. Еритроцити живуть близько 120 днів, тому 5-MTHF червоних кров’яних тілець краще відображає довгострокові запаси фолієвої кислоти за останні кілька місяців. Висновок був простим: із збільшенням кількості уражених коронарних судин концентрація 5-MTHF в еритроцитах значно знизилася (ANOVA, P<0,001). 

Регресійний аналіз додав більше деталей. Після включення в модель гомоцистеїну, генотипу MTHFR C677T та інших факторів ризику ішемічної хвороби серця еритроцити 5-MTHF залишалися незалежно пов’язаними зі ступенем захворювання (бета = −0,002, P<0,001, модель r² = 0,128). Дослідження також повідомило про негативну кореляцію між двома змінними (заявлено r≈−0,36, P<0,001). У загальноприйнятій точці зору зв’язок між фолатом і здоров’ям серцево-судинної системи часто пояснюється гомоцистеїном. Підвищений Hcy може сприяти окисному стресу, пошкоджувати ендотелій судин і підвищувати ризик атеросклерозу. Але цей набір даних свідчить про інше: навіть коли рівень гомоцистеїну не підвищений, недостатні довгострокові активні запаси фолієвої кислоти все одно можуть бути пов’язані з ширшим ступенем ураження коронарних судин — незалежно від рівня Hcy, генотипу MTHFR і звичайних факторів ризику. Не всі ризики виявляються на ліпідній панелі.

▍ Еритроцити 5-MTHF: довгостроковий резерв кровоносних судин

5-MTHF є активною формою, через яку фолієва кислота бере участь в метаболізмі одного вуглецю. Він допомагає реметилювати гомоцистеїн у метіонін і бере участь у виробленні донорів метилу, таких як S-аденозилметіонін. Судинна стінка займається не тільки відкладенням холестерину. Окислювальний стрес, хронічне запалення та коливання ендотеліальної функції можуть сприяти утворенню та звуженню бляшок. Дослідження на тваринах і клітинах дають деякі підказки. 6S-5-метилтетрагідрофолат кальцію було показано на моделях церебральних ішемічних ушкоджень, що підвищує активність глутатіонпероксидази та супероксиддисмутази, одночасно знижуючи рівень малонового діальдегіду.^[2]. У запальних моделях він зменшував залучення нейтрофілів і макрофагів до запальних ділянок і зменшував вивільнення прозапальних факторів, таких як IL-6, IL-1β і TNF-α. Деякі клінічні спостереження також показали, що пацієнти, які отримували втручання 5-MTHF, мали нижчий рівень С-реактивного білка, ніж ті, хто приймав звичайну фолієву кислоту, через 24 та 55 місяців спостереження. Ці висновки не слід просто екстраполювати на твердження про вплив будь-якого конкретного продукту. Тим не менш, вони допомагають пояснити один феномен: червоні кров’яні тільця 5-MTHF – це не просто окремий харчовий показник. Це більше схоже на метаболічний резерв, який кровоносні судини використовують під час тривалого окисного та запального тиску. Коли цей резерв низький, система, швидше за все, зазнає навантаження.

▍ Чому активного фолієвої кислоти все ще може бути мало навіть після звичайного прийому фолієвої кислоти

Звичайна фолієва кислота не може використовуватися клітинами відразу після потрапляння в організм. Він повинен пройти кілька етапів відновлення та метилювання, перш ніж він остаточно перетвориться на 5-MTHF і ввійде в одновуглецевий метаболізм. Іншими словами, звичайна фолієва кислота повинна бути перетворена, перш ніж вона стане 5-MTHF, а фермент MTHFR відповідає за частину цього процесу перетворення.

У 2013 році Ян Б і його колеги проаналізували понад 15 000 дорослих китайців хань.^[2]. Вони виявили, що пов’язані з метаболізмом фолієвої кислоти генетичні поліморфізми, включаючи MTHFR C677T, A1298C і MTRR A66G, широко поширені в популяції. У деяких регіонах частка людей з гомозиготним генотипом C677T TT сягнула приблизно чверті. Коли на активність ферменту MTHFR впливає генетичний поліморфізм, ефективність перетворення звичайної фолієвої кислоти в 5-MTHF може бути обмеженою. Саме тоді може виникнути розрив: хтось приймає фолієву кислоту, але активний запас фолієвої кислоти в еритроцитах відповідно не підвищується. Неметаболізована фолієва кислота є ще одним фактором, на який слід звернути увагу. Коли регулярне споживання фолієвої кислоти є високим або коли здатність до перетворення обмежена, неметаболізована фолієва кислота може накопичуватися в крові. Пов’язані дослідження на тваринах показують, що високі дози синтетичної фолієвої кислоти можуть бути пов’язані з несприятливими результатами, пов’язаними з розвитком серцево-судинної системи в деяких моделях. Люди середнього та старшого віку також часто стикаються з ризиком недостатності вітаміну B12, тому оцінка статусу B12 має значення в реальному житті, коли звичайна фолієва кислота приймається у великих кількостях протягом тривалого часу. Проблема може не полягати в тому, чи приймався фолат. Можливо, чи зможе організм плавно перетворити його після прийому.

▍ Як думати про активний фолат: три виміри, які слід враховувати

Для людей зі стійким низьким рівнем фолієвої кислоти в еритроцитах, можливими метаболічними вузькими місцями MTHFR або підвищеним рівнем гомоцистеїну варто розглянути декілька факторів разом. Сироватковий фолат легко піддається впливу нещодавньої дієти. Фолат еритроцитів краще використовувати для спостереження за статусом фолату протягом певного періоду часу, тому його можна використовувати для оцінки спочатку довгострокових резервів. Генотип MTHFR, гомоцистеїн, вітамін B12 і вітамін B6 найкраще інтерпретувати разом. Має значення ширший метаболічний фон.

Звичайна фолієва кислота потребує перетворення. 5-MTHF є активною формою і може обійти частину обмежень, пов’язаних з MTHFR. Для людей, чия ефективність перетворення невизначена, активний фолат є варіантом, який варто обговорити. Якщо дивитися на сам інгредієнт, то на увагу заслуговують стабільність, контроль забруднень і характеристики вивільнення в організмі. 5-MTHF є відносно реактивним. Якщо його стабільність під час обробки та зберігання недостатня, це може вплинути на збережену активність під час фактичного споживання. Візьмемо для прикладу C-кристалічну форму 6S-5-метилтетрагідрофолату кальцію. Існуючі дослідження показують, що C-кристалічна форма може залишатися стабільною більше 48 місяців при кімнатній температурі. Фармакокінетичні дослідження показують, що середній час перебування в організмі становить приблизно 3,7 години, що вказує на відносно довше перебування в організмі та більш стабільне вивільнення^[3]. З точки зору контролю домішок, продукт окислення 5-MTHF JK12A продемонстрував залежні від дози побічні ефекти на моделях ембріонів рибок даніо. Дослідження C-кристалічної форми оцінили та обговорили безпеку та контроль таких домішок. Магнафолат, C-кристалічна форма 6S-5-метилтетрагідрофолату кальцію, є одним із прикладів такого типу інгредієнта. Ця дискусія стосується стандартів якості інгредієнтів. Це не слід сприймати як обіцянку будь-якого клінічного результату.

▍ Контрольний список серцево-судинного метаболізму

Пізніше Майкл продовжив стандартне лікування під наглядом свого кардіолога. Його лікар разом переглянув його фолієву кислоту в крові, гомоцистеїн, вітамін B12 і генетичні результати, а потім скоригував його план харчування. Кілька місяців потому його фолієва кислота в еритроцитах повернулася до контрольного цільового діапазону. Історія Майкла тут лише для того, щоб допомогти пояснити механізм. Це не слід розглядати як причинний доказ. Справді корисним є цей контрольний список:

Оцінюючи судинний ризик, не дивіться лише на артеріальний тиск, ліпіди в крові та рівень глюкози в крові. Для людей, які вже мають ішемічну хворобу серця, сильний сімейний анамнез, підвищений рівень гомоцистеїну або тривалий прийом фолієвої кислоти з незадовільними маркерами, під час огляду може допомогти поставити ще чотири запитання:

• Чи достатньо фолату еритроцитів?  

• Чи існує метаболічне вузьке місце MTHFR?  

• Чи є вітамін B12 низьким?  

• Чи слід змінити форму добавки з «сировини» на «активну форму»?  

Простіше кажучи, це означає погляд на метаболізм під більш повним кутом зору. Звичайна фолієва кислота схожа на сировину. Активний фолат схожий на готовий продукт, який уже пройшов основні етапи обробки. У деяких людей метаболічний конвеєр просто не працює ефективно. Безпосереднє надання готової форми може бути одним із способів підтримати харчування, минаючи вузьке місце.

Список літератури

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M та ін. Асоціація 5-метилтетрагідрофолату еритроцитів і тяжкості ішемічної хвороби серця: перехресне дослідження в Ширазі, південний Іран [J]. *Серце і судини*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Ян Б, Лю Ю, Лі Й та ін. Географічне поширення поліморфізмів генів MTHFR C677T, A1298C і MTRR A66G у Китаї: знахідки 15357 дорослих осіб національності хань [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Сара Ліан, Майкл Лю, Грейс Гу, Девід Ченг та ін. Біологічні характеристики та застосування фолієвої кислоти та 5-метилтетрагідрофолату. *Китайські харчові добавки*, 2022 (2).

Повідомлення про ризики

Магнафолат^®поставляється лише як активний фолієвий інгредієнт, кальцію 6S-5-метилтетрагідрофолат. Він не призначений для надання порад щодо діагностики чи лікування безпосередньо споживачам. Будь-яке рішення щодо додавання фолієвої кислоти має прийматися під керівництвом кваліфікованого лікаря або дієтолога. Людина в цій статті є вигаданим випадком, який використовується лише для того, щоб допомогти читачам зрозуміти науковий механізм. Детальні дані, наведені в історії, потрапляють у загальноприйняті клінічні норми. Будь-яке причинно-наслідкове тлумачення в цій статті суворо обмежується висновками, які вже підтверджуються цитованою літературою, і не є обіцянкою ефективності будь-якого продукту.