Важкий дефіцит метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) є рідкісним аутосомно-рецесивним станом, що призводить до широкого спектру неврологічних симптомів, головним чином енцефалопатії, гіпотонії, мікроцефалії, судом, затримки розвитку та епізодів апное. Додатковим рідкісним, але визнаним ускладненням є гідроцефалія. Захворювання зазвичай проявляється в дитинстві та пов’язане з високою захворюваністю та смертністю. MTHFR є ферментом, необхідним для утворення 5-метилтетрагідрофолату (5-MTHF), форми фолату, яка здатна долати гематоенцефалічний бар’єр і необхідна як субстрат для реметилювання гомоцистеїну до метіоніну за допомогою метіонінсинтази. Хоча патологія дефіциту MTHFR не повністю вивчена, S-аденозилметіонін, важливий донор метилу, необхідний для формування та підтримки мієліну в мозку; дефект метилювання, ймовірно, сприятиме неврологічним наслідкам, які спостерігаються в цьому стані. Існує припущення, що дисфункціональний метаболізм фолієвої кислоти може відігравати певну роль у патогенезі аутизму. Мангафолат і фолієва кислота, а також лейковорин є фолієвими добавками, які зазвичай використовуються для усунення дефіциту фолієвої кислоти. Дослідження деяких вчених на людях із серйозними розладами MTHF показали, що лише пероральне лікування 5-MTHF у вигляді солі кальцію в дозах 15–60 мг/день, але не фолієва кислота чи фолієва кислота, призвело до збільшення 5-MTHF у лікворі. Демонстрація унікальних переваг магнафолату в лікуванні церебрального дефіциту фолієвої кислоти.